Eligard
Uitgegeven: 12-10-2005
 | Dr. E.B. Cornel Uroloog Ziekenhuisgroep Twente, Hengelo |
|
Beste collega’s, Sedert 3 oktober is Eligard®: een nieuwe depot vorm van leuprolide, verkrijgbaar voor de Nederlandse prostaat kanker patiënt. In deze bijdrage voor UroMotief informeer ik u gaarne over de farmacokinetiek, effect op testosteron castratie niveau en tolerabiliteit van Eligard® Kort historisch perspectiefSedert Huggins en Hodges publicatie over de hormoongevoeligheid van prostaatkanker is androgeen deprivatie therapie (ADT) een van de hoekstenen in de behandeling van prostaatkanker. In de beginjaren van ADT werd gebruik gemaakt van oestrogenen en chirurgische castratie. Helaas werden ten gevolge van forse cardiovasculaire bijwerkingen (hoge morbiditeit en mortaliteit) de oestrogenen uitgebannen als therapeuticum. Daarnaast gaf de irrevisibilliteit van een chirurgische castratie ook beperkingen in zijn rol als ADT. De ontdekking van LHRH in 1971 (Nobel prijs voor Scally 1977) en de ontwikkeling van LHRH agonisten was derhalve een welkome aanvulling voor ADT. Werden de LHRH agonisten in eerste instantie als neusspray toegediend, vrij vlot kwamen de 1 en later 3 maanddepots.Werkingsmechanisme in het kortLHRH agonisten werken ten gevolge van een “down-regulatie”van LHRH receptoren in de hypofyseklier. Een tweetal factoren spelen hierin een belangrijke rol:
Indicaties LHRH agonist
Bijwerkingen LHRH agonistDe meest voorkomende bijwerkingen die bij de huidige LHRH agonisten worden gezien zijn:
Ondanks al deze bijwerkingen stopt slechts rond de 0-4% van de patiënten met zijn LHRH agonist therapie. Hormonale escapes en dus klinische effectiviteitAls je er goed onderzoek naar doet zijn er 3 bekend: 1. flare fenomeen 2. breakthrough respons en 3. acute-on-chronic response.Het overbekende “flare fenomeen” treed bij ongeveer 60% van de patiënten op die met LHRH agonist therapie beginnen. Door de over stimulatie, die deel uit maakt van het werkingsmechanisme, treed een forse stijging van het serumtestosteron op die voor een forse klinische verslechtering kan zorgen. Derhalve geven we 2 weken voor en 2 weken na de eerste LHRH toediening een niet steroidaal antiandrogeen. De “breakthrough” respons en “acute-on-chronic” response zullen minder bekende fenomenen zijn. Ook tijdens LHRH therapie kan een hormonale escape (stijging van testosteron boven castratieniveau) optreden. Wanneer dit eenmalig tijdens LHRH therapie optreed noem je dit een “breakthrough en wanneer dit vaker na LHRH toediening optreed noem je dit een “acute-on-chronic” response. Het is noodzakelijk om de stijging in serumtestosteron binnen 12 uur na toediening van de LHRH agonist te meten. Juist daarin schuilt meteen de verklaring waarom de meeste urologen dit fenomeen niet kennen: wij meten routinematig geen testosteron. Bij de huidige beschikbare LHRH agonisten wordt in 7% v/d gevallen een “breakthrough” respons en in 17,7% een “acute-on-chronic” response gezien. Dat deze hormone escapes van klinische importantie kunnen zijn weten we bijvoorbeeld uit de studies met 0,2 mg DES waarbij een ineffectieve androgene suppressie tot een hogere prostaatkanker specifieke mortaliteit leidde. Wat is castratieniveau?Vraag het aan de experts op het gebied van prostaatanker en u zult niet eenduidig beantwoord worden. Vanuit historisch perspectief weten we dat in de grote klinische trials met een testosteron castratie niveau van < 50 ng/dl (1.73 nmol/L) werd gewerkt. Dit was mede ingegeven door de voor de huidige begrippen gebrekkige methode om testosteron te meten.Heden ten dage hebben we gelukkig betere en moderne assay’s om niet alleen totale testosteron maar ook het bio available testosteron te meten. Het is nu mogelijk om ipv 50 ng/dl tot 0,1 ng/dl te meten. Als we ons realiseren dat de chirurgische castratie en het daarbij behorende testosteron castratie niveau nog steeds als gouden standaard word gezien kunnen we eigenlijk niet anders dan per definitie het testosteron castratie niveau op 20 ng/dl (0,7 nmol/L) te stellen. Oefelein et al. heeft namelijk in een fraaie studie, verricht in 2000 met de moderne assay’s, laten zien dan na een chirurgische castratie het testosteron niveau zeer zelden boven 20 ng/dl uitkomt. Het beter kunnen meten van en dus het verlagen van het testosteron castratie niveau heeft de nodige consequenties. De huidige beschikbare LHRH agonisten halen in 13-37% niet het castratie niveau 20 ng/dl (0,7 nmol/L). Sterker nog het tot op heden geaccepteerde castratie niveau van 50 ng/dl wordt met huidige LHRH agonisten in 5% niet gehaald. Uit al eerder aangehaald onderzoek weten we dat een ineffectieve androgene suppressie tot een hogere prostaatkanker specifieke mortaliteit kan leidden!!! Het verschil tussen Eligard® en de andere LHRH agonistenEligard® is een nieuwe afgifte vorm van Leuprolide. De Atrigel® afgifte vorm van Eligard® zorgt voor een betrouwbare afgifte en dus onderdrukking van testosteron. Studies met het 3 maand depot laten zien dat na 35 dagen 100% het niveau testosteron < 50ng/dl en maar liefst 94% het castratieniveau testosteron < 20 ng/dl heeft bereikt. Slecht bij 1 patiënt (<1%) werd een “breakthrough response” gezien (psa 29 ng/dl). Er werd nooit een acute-on-chronic response gezien.Tijdens de studies met Eligard® werden geen serieuze bijwerkingen gemeld en zijn de bijwerkingen die optraden minder intens dan dat we gewend zijn met de historisch beschikbare LHRH agonisten. Mijn conclusies over de potentiële rol voor Eligard®Op basis van de beschikbare literatuur kunnen we concluderen dat Eligard® een LHRH agonist is die voor het eerst in de historie vergelijkbaar is met de chirurgische castratie. Serum testosteron wordt beter en effectiever onderdrukt dan dat we gewend zijn. De potentieel gevaarlijke hormone escapes komen vrijwel niet voor met Eligard®. Daarnaast zien we minder bijwerkingen met Eligard®.Concluderend: Eligard® zorgt voor een veilige, effectieve en tolerabele androgeen suppressie in de behandeling van prostaat kanker. Als uroloog dienen we vaker testosteron te meten om onze ADT te controleren en eventueel de therapie aan te passen. Ik heb mijn keuze gemaakt, de zet is aan u! Erik Cornel, uroloog ZGT locatie SMT Waardevolle na te lezen literatuur met de nodige referenties: European Urology suppl vol 4 issue 5 july 2005 Laatste berichten van auteur(s)
Laatste congresverslagen van auteur(s) |